Mecanismo da doença
A importância do sistema complemento e neutrófilos na ativação da VAA
O C5a desempenha um papel fundamental na patogênese da VAA, amplificando a inflamação induzida por ANCA e o dano vascular1
Diagrama adaptado de Bekker P, et al. PLoS One 2016
A. As três vias de ativação do complemento (clássica, de lectina e alternativa) resultam na formação de C3a, C3b, C5a e C5b-91
B. A via alternativa do complemento está em constante funcionamento através da degradação espontânea de C3 a C3b.2 É a desregulação dessa via que é relevante no VAA1
C. A C5 convertase formada durante o ciclo de amplificação cliva o C5 em C5a e C5b1
D. C5b combina com os componentes do complemento C6, C7, C8 e C9 para formar C5b-9, também conhecido como complexo terminal do complemento ou complexo de ataque à membrana1
E. C5a é a molécula efetora terminal na cascata do complemento e um potente mediador pró-inflamatório, crítico na VAA1,4
F. O complexo C5b-9 é necessário para resistência do hospedeiro contra infecções por bactérias encapsuladas, como Neisseria meningitides1,3
G. A ligação de C5a a C5aR1 resulta em dois eventos principais que atuam em um ciclo vicioso amplificando a inflamação e o dano vascular induzidos por ANCA:1,4,5
- Indução rápida da expressão de moléculas de adesão na superfície celular o que promove a quimiotaxia leucocitária1
- A exposição adicional de antígenos ANCA na superfície celular de neutrófilos facilitando sua subsequente ativação5
Além disso, acredita-se que também que o C5aR1 desempenhe um papel promovendo a autoimunidade aos antígenos ANCA aumentando a produção de ANCA.6
O C5 também media a inflamação por meio da estimulação da permeabilidade vascular, a degranulação de neutrófilos e liberação de proteases lisossômicas e radicais livres oxidativos.1,7
H. A ativação do receptor C5L2 não desempenhe um papel conhecido na VAA; em outras condições, possui ações pró e antiinflamatórias, mas ainda não completamente esclarecidas.1,8
O C5a é rapidamente degradado pela remoção do aminoácido arginina em sua extremidade C-terminal formando C5a desArg com actividade aproximadamente 10 vezes menor sobre o receptor C5aR11,9
O desArg se liga com alta afinidade ao receptor C5L2 e é subsequentemente internalizado e degradado1,10
Referências e notas de rodapé
Abreviações
VAA, vasculite associada ao ANCA; ANCA, anticorpo anticitoplasma de neutrófilos; C-terminal, carboxi terminal; MAC, complexo de ataque à membrana; R, receptor
Referências
- Bekker P, et al. PLoS One 2016;11(10):e0164646.
- Thurman JM, Holers VM. J Immunol 2006;176(3):1305–10.
- Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev 1991;4(3):359–95.
- Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(10):1680–91.
- Jennette JC, et al. Semin Nephrol 2013;33(6):557–64.
- Dick J, et al. Kidney Int 2018;93(3):615–25.
- Gerard C, et al. Annu Rev Immunol 1994;12:775–808.
- Li R, et al. FASEB J 2013;27(3):855–64.
- Monk PN, et al. Br J Pharmacol 2007;152(4):429–48.
- Cain SA, Monk PN. J Biol Chem 2002;277(9):7165–9.
BR-AVA-2500003 | Data de preparação: julho de 2025